Abb. 2. Hydrolyseschema von Cisplatin.[46]
Krebs: allgemeine Bezeichnung für eine bösartige Neubildung (Tumor); im engeren Sinne das Karzinom (maligner epithelialer Tumor), im weiteren Sinne das Sarkom (maligner mesenchymaler Tumor).[1] Soweit die medizinisch nüchterne Definition einer Krankheit, die in der Statistik der Todesursachen seit der Jahrhundertwende von der siebenten auf die zweite Stelle vorgerückt ist.[2]
Dieser Trend schlägt sich auch in der Zahl der Sterbefälle durch bösartige Neubildungen in der Bundesrepublik Deutschland nieder. Im Jahre 1993 starben 213 748 Menschen (23.8 % von allen Todesursachen) an den Folgen von Krebs, ein Wert, der nur durch die Krankheiten des Kreislaufsystems mit 440 896 Gestorbenen (49.1 %) übertroffen wurde.[3] Das Bundesministerium für Gesundheit schätzte die Zahl der jährlich an Krebs Erkrankenden für das Jahr 1991 auf 157 840 Männer und 169 470 Frauen.[4]
Man spricht von Krebs als einer Krankheit, doch verbergen sich hinter dem Begriff etwa hundert Krankheitsformen. Das verbindende Element ist jeweils unkontrolliertes Wachstum. Nicht organisiertes Gewebe dehnt sich unbegrenzt aus, stört die Funktion der Organe und bedroht das Leben des gesamten Organismus. Die hundert Gesichter von Krebs ergeben sich, weil er an vielfältigen Stellen des Körpers auftreten kann.[5] Die tieferen Ursachen dieser Fehlsteuerung von Zellen sind in den Erbanlagen und Umweltfaktoren wie chemischen Karzinogenen,[6] Strahlung und Viren[7, 8] zu suchen.[9] Auch nichtvirale Infektionen[10] oder hormon-imitierende synthetische Verbindungen (Xeno-Östrogene)[11] werden derzeit beispielsweise als mögliche Krebsrisikofaktoren angesehen.
Die biologischen Wurzeln der Tumorentstehung, das komplexe Zusammenspiel von Protoonkogenen, Tumorsuppressorgenen, Ras- und G-Proteinen sowie weiterer Steuerungsmechanismen für das Zellwachstum,[5, 12-15] sind inzwischen gut verstanden. Den Medizinern stehen immer leistungsfähigere diagnostische Systeme[16, 10] und ein umfangreiches Arsenal an Behandlungsmethoden (operative Entfernung des Tumorgewebes, Hyperthermie, Strahlen-, Hormon-, Immun-, Chemo- und photodynamische Therapie)[2, 9, 16-18] zur Verfügung. Trotzdem bleibt die Krebsforschung ein Arbeitsgebiet, in dem der Wissenschaftler im Sinne des der Arbeit vorangestellten Zitats immer wieder aufs Neue an Grenzen stößt und ernüchternde Rückschläge[19] hinnehmen muß.
Die meisten der heute gegen Krebs eingesetzten Chemotherapeutika hemmen die Ausbreitung von schnell wachsenden Zellen und werden als Zytostatika (zellteilungshemmende Wirkstoffe) bezeichnet. Im allgemeinen beruht ihre Funktionsweise auf der Wechselwirkung mit der Erbsubstanz oder auf Eingriffen in bestimmte Stoffwechselvorgänge während der Zellteilung. Sie können nur an proliferierenden, d. h. sich in einer aktiven Phase des Zellzyklus, nicht jedoch in der sogenannten G0-Ruhe-Phase befindlichen Zellen wirksam werden. Nach dem genauen Wirkungsmechanismus werden folgende Gruppen von Zytostatika unterschieden:[1, 20, 21]
Auch dem von der Bayer AG 1887 entwickelten Klassiker unter den Arzneimitteln, der Acetylsalicylsäure (Handelsname Aspirin) spricht man mittlerweile aufgrund ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften und ihrer Einflußnahme auf die Prostaglandinsynthese antitumorale Wirkung zu.[29]
Nicht nur wissenschaftliches, sondern auch öffentliches Interesse erweckte in den letzten Jahren ein Naturstoff, der bereits 1958 aus der Rinde der Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia Nutt., extrahiert wurde und durch seine Hemmwirkung gegen verschiedene Krebszellen auffiel: das Spindelgift Taxol, das mit Tubulin in bindende Wechselwirkung tritt und dabei die Transportvorgänge und den Einschnürprozeß bei der Zellteilung beeinflußt.[30-32] Obwohl inzwischen hervorragende Totalsynthesen[33-35] des sehr seltenen Taxols entworfen wurden, wird die Zukunft wohl dem partialsynthetischen Zugang aus den Blättern der Europäischen Eibe, Taxus baccata, gehören, der in Frankreich zur Entwicklung von Taxotere führte.[36-39]
Abb. 1. Cisplatin und cis-Diammin(tetrachloro)platin(IV).
Die zytostatische Wirkung von cis-Diammin(dichloro)platin(II) ("Cisplatin"), eines aufgrund der d8-Konfiguration des Metalls quadratisch-planaren Komplexes, wurde in den sechziger Jahren durch Zufall von Rosenberg entdeckt.[40] Er untersuchte den Einfluß schwachen Wechselstromes auf das Wachstum von E. coli-Bakterien und verwendete dazu scheinbar inerte Platinelektroden. Das Ergebnis war eine Hemmung der Zellteilung ohne gleichzeitige Inhibition des Bakterienwachstums, was zur Ausbildung langer, fadenförmiger Zellen führte. Im Laufe der Untersuchungen stellte sich heraus, daß nicht der elektrische Strom selbst, sondern die in Spuren durch Oxidation der Platinelektrode gebildeten cis-konfigurierten Chlorokomplexe wie Cisplatin oder cis-Diammin(tetrachloro)platin(IV) (Abb. 1) für diesen biologischen Effekt verantwortlich waren.[41, 42] Das filamentöse Wachstum der Bakterien korreliert mit der Antitumoraktivität der betreffenden Substanzen, wie sich bei Testreihen am Sarkom 180 zeigte.[43]
So führte ein klassischer, anorganischer Komplex, dessen Synthese und Struktur bereits seit mehr als einem Jahrhundert bekannt waren,[44, 45] zu einem der erfolgreichsten Patente (Gewinne > 55 Millionen $ seit 1970), welches von US-amerikanischen Universitäten je beantragt worden ist.[46]
Cisplatin wird durch intravenöse Injektion in Form einer wäßrigen, salzhaltigen Lösung verabreicht. Ungefähr die Hälfte des Platins bindet an Serumproteine und wird wieder ausgeschieden. Der Rest verteilt sich auf verschiedene Gewebe. Im Blutserum verbleibt das Medikament aufgrund der relativ hohen Chlorid-Ionenkonzentration von 0.1 mol L-1 weitgehend in der Form cis-Pt(NH3)2Cl2. Als neutrales Molekül diffundiert Cisplatin passiv durch die Zellmembran in das Zytoplasma, wo eine wesentlich geringere Chlorid-Ionenkonzentration herrscht ( 3 mmol L-1). Durch Hydrolyse[47-50] entstehen kationische Komplexe wie cis-[Pt(NH3)2(OH2)Cl]+, die zur DNA diffundieren, die selbst ein Polyanion ist, und dort unter Bildung zytotoxischer Veränderungen anbinden. Wie in Abbildung 2 gezeigt, werden die Chlorid-Ionen schrittweise unter Bildung von Aqua- und Hydroxospezies verdrängt. Diese hydrolysierten Formen des Medikaments reagieren schneller mit der DNA als Cisplatin selbst.
Abb. 2. Hydrolyseschema von Cisplatin.[46]
Für cis-Pt(NH3)2Cl2 konnte gezeigt werden, daß nach Abspaltung von Cl koordinative Bindungen zu den Stickstoffatomen von Nukleobasen gebildet werden, und zwar in vitro zu N7 von Guanin, zu N1 und N7 von Adenin und zu N3 von Cytosin.[51] Durch die Wasserstoffbrückenbindungen in der DNA sind N1 von Adenin und N3 von Cytosin abgeschirmt; für verschiedene Nukleotid-Oligomere als DNA-Modelle wurde die höchste Platin-Bindungsaffinität zu N7 von Guanin gefunden.[52] Die Koordination erfolgt in zwei Schritten und mit beachtlicher Sequenzspezifität. Der erste Schritt führt zur Bildung eines monofunktionellen Addukts, das anschließend an eine weitere Base koordiniert.[53, 54]
Prinzipiell gibt es vier bifunktionelle Bindungsmöglichkeiten
von Cisplatin an Guanin in doppelsträngiger DNA: Chelatkomplexbildung
durch Stickstoff- und Sauerstoffkoordination an einer Base,
Verknüpfung zweier Nukleobasen eines DNA-Strangs ("intrastrand
cross-linking"), Quervernetzung zweier verschiedener DNA-Stränge
("interstrand cross-linking") und Verknüpfung der
DNA mit einem Protein.[55, 56] Experimente haben gezeigt, daß
die Chelatkomplexbildung an O6-N7 einer freien Guanin-Base zwar
möglich, aber innerhalb der DNA-Doppelhelix nicht günstig
ist. Auch "interstrand cross-linking" und Protein-DNA-Verknüpfung
tragen offenbar nur in geringem Maße zur gesamten Platin/DNA-Adduktbildung
bei. Für Pt(NH3)22+ entfällt, wie in Abbildung 3 gezeigt,
der Hauptanteil auf Bindungen zwischen dem Platinzentrum und zwei
benachbarten, jeweils N7-koordinierten Guanosin-Nukleotiden auf
demselben DNA-Strang ("1,2-intrastrand d(GpG) cross-linking",
65 %); die zweithäufigste Bindung erfolgt durch "1,2-intrastrand
d(ApG)"-Verknüpfung (25 %).[20]
Abb. 3. Molekülstruktur des cis-Pt(NH3)2[d(pGpG)] mit angedeuteter Ammin-Phosphat-Wasserstoffbrückenbindung.[46, 57]
Den hohen Grad an Regiospezifität erklärt man mit der Lage der N7-Atome von Guanin und Adenin in der weiten und damit für Platinkomplexe zugänglichen großen Furche der DNA-Doppelhelix. Auch thermodynamische Faktoren wie die hohe Nukleophilie der N7-Positionen der Purinbasen und die starke Vorliebe von PtII für eine Koordination an verglichen mit Phosphatsauerstoff-Donoren weichere Donorliganden und kinetische Aspekte beim Ringschluß[58] zum bifunktionellen Addukt werden angeführt.[59]
Da sowohl cis- als auch trans-Pt(NH3)2Cl2 die Doppelhelixstruktur und Replikation der DNA stören, bleibt die Frage, warum nur der cis-Komplex zytostatische Aktivität zeigt. Pharmakokinetische Ergebnisse lassen darauf schließen, daß die Veränderungen in der Struktur durch das trans-Isomere von den zelleigenen Reparaturmechanismen deutlich anders wahrgenommen werden als die von der Koordination des Cisplatins herrührenden.[54] Die spezifische Bindung des chromosomalen HMG1-Proteins ("high mobility group protein") und der strukturspezifischen Erkennungsproteine (SSRPs, "structure specific recognition proteins") an cis-Pt(NH3)22+-gestörte DNA[59, 60] läßt auf Beeinträchtigungen des genetischen Informationstransfers hinsichtlich veränderter Transkription oder fehlerhafter Erkennung und ausbleibender Reparaturen schließen.[61]
Das seit 1979 zugelassene Cisplatin wird als Einzelpräparat oder in Verbindung mit anderen, synergistisch wirkenden Zytostatika wie Bleomycin, Vinblastin, Adriamycin, Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Ethidiumbromid[62] gegen Hoden-, Ovarial-, Blasen- und Lungenkarzinome sowie gegen Tumore im Hals-Kopf-Bereich eingesetzt.[63] Die deutlich gesunkene Mortalität bei Hoden- und Blasenkrebs[19, 64] ist zumindest teilweise auf die bis über 90 % angestiegenen Heilungschancen für diese Tumorarten zurückzuführen. Cisplatin ist seit 1983 das umsatzstärkste Zytostatikum in den USA; die Präparate erreichten kumulierte Umsätze von über 100 Millionen $ und Heilungserfolge bei etwa 30 000 Patienten pro Jahr.[46]
Unmittelbare Nebenwirkungen bei der Therapie mit intravenös verabreichtem Cisplatin sind Beeinträchtigungen des Gastrointestinalbereichs (Übelkeit und Erbrechen), Myelotoxizität (knochenmarkschädigende Wirkung), Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung), Ototoxizität (Schädigung des Hörnervs) und periphere Neuropathien (Nervenleiden), was hauptsächlich auf Koordination des Schwermetalls Platin an Thiolgruppen in Proteinen zurückgeführt wird. Dosislimitierend bei Cisplatin ist heute neben der Nephrotoxizität die Myelotoxizität, da die nierenschädigende Wirkung durch zusätzliche Gabe von Schwefelverbindungen wie Thioharnstoff oder Natriumdiethyldithiocarbamat und begleitende Infusionstherapie weitgehend zurückgedrängt werden konnte.
Durch die im Laufe der Anwendung von Cisplatin auftretende Wirkstoffresistenz wird die Therapie eingeschränkt.[52, 54, 61] Man diskutiert verschiedenste Mechanismen der Resistenzentwicklung: Veränderungen des transmembranen Transports von Cisplatin,[65] Deaktivierung von Cisplatin durch intrazelluläre Thiole wie Glutathion oder Metallothionein,[66, 67] verbesserte DNA-Reparaturfähigkeit,[68] Beeinflussung der Aktivität der Proteinkinase, Variationen im Folat-Metabolismus und in der Expression von Onkogenen.[69]
Analoga des Cisplatins mit zumindest gleicher Wirksamkeit bei niedrigeren therapeutischen Dosen und noch geringeren neuropathischen Nebenwirkungen existieren heute als klinisch getestete Präparate der zweiten Generation (Abb. 4)[49, 50, 70, 71] in Form von Carboplatin (cis-Diammin(1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II)), Spiroplatin (Aqua-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexansulfatoplatin(II)), Iproplatin (cis-Dichlorobis(isopropylamin)-trans-dihydroxoplatin(IV)) oder DACCP (1,2-Diaminocyclohexan(4-carboxyphthalato)platin(II)). Als bestes Analogon des Cisplatins erwies sich bisher das Carboplatin,[72-74] das seit etwa 1990 in Großbritannien auf dem Markt ist. Es zeigt ähnliche Wirksamkeit gegenüber Ovarial- und Lungenkarzinomen wie Cisplatin bei verminderten Nebenwirkungen auf das periphere Nervensystem und die Nieren; Hauptproblem ist hier die verringerte Bildung von Knochenmark. Die nicht koplanare Struktur von Carboplatin aufgrund des tetraedrisch konfigurierten Spiro-Kohlenstoffatoms führt möglicherweise zu einem verminderten Abbau zu schädigenden Derivaten.
Abb. 4. Carboplatin und DACCP.
DACCP zeichnet sich u. a. durch seine hohe Löslichkeit in 1%iger wäßriger NaHCO3-Lösung und fehlende Kreuzresistenz gegen Cisplatin aus.[75-79]
Als physiologisch verträgliche, wirksame Photosensibilisatoren, die sich vom körpereigenen Blutfarbstoff Häm[80] strukturell nur wenig unterscheiden, fanden Porphyrinoide zwei aktuelle Anwendungen in der Photomedizin,[81] und zwar in der photodynamischen Tumortherapie (PDT)[82-85] und in der photodynamischen Virenzerstörung (PDV)[86-90] in Transfusionsblut.
Bei der photodynamischen Tumortherapie wird der Tumor nach Aufnahme des Photosensibilisators mit sichtbarem Laserlicht geeigneter Wellenlänge bestrahlt. Dies führt, wie bereits in einigen tausend klinischen Anwendungen gezeigt, zur Hemmung und Zerstörung des Tumors.[91-93] Wegen der bisherigen Erfolge und den im Vergleich zur Krebsbehandlung mit Röntgenstrahlen wesentlich milderen Bedingungen wird dieses Forschungsgebiet in weltweiter Zusammenarbeit von Medizin und Chemie intensiv vorangetrieben.[82, 83, 86, 87, 94]
Die geschichtliche Entwicklung der photodynamischen Therapie[95, 96] nahm ihren Anfang mit den Versuchen von Raab im Jahr 1900 an Wimpertierchen.[97] Mit Acridin-Orange inkubierte Infusorien starben unter Einwirkung von diffusem Tageslicht. Das Grundkonzept der PDT geht zurück auf das Jahr 1903, in dem Tappeiner und Jesionek[98] Eosin und Sonnenlicht für die Behandlung von Hautkrebspatienten einsetzten. Zehn Jahre später gab Meyer-Betz[99] die ersten Anstöße zu einem intensiven Studium der biologischen Effekte von Hämatoporphyrin, in dessen Verlauf Auler und Banzer[100] 1942 die hohe Affinität von Hämatoporphyrin für Tumorgewebe erkannten. Diese Beobachtung wurde 1948 von Figge et al.[101] mittels Fluoreszenzmessungen bestätigt. Im Jahr 1955 vermutete Schwartz,[102] daß die selektive Fluoreszenz von malignem Gewebe nach systemischer Verabreichung möglicherweise mehr durch Verunreinigungen im Rohprodukt als durch Hämatoporphyrin selbst verursacht wird. Diese Annahme führte Lipson[103] 1961 dazu, käufliches Hämatoporphyrin mit einer Mischung aus Eisessig und Schwefelsäure zu behandeln, anschließend zu neutralisieren und das erhaltene braune Pulver ausgiebig zu waschen. Den so gewonnenen, erstmals auch praktisch angewandten Photosensibilisator bezeichnete man als Hämatoporphyrin-Derivat (HpD), womit der Vorläufer des heute klinisch genutzten Photofrin II oder Photosan-3 geboren war.
HpD oder Photofrin II (2-5 mg/kg Körpergewicht) werden intravenös injiziert. Innerhalb von 48-72 Stunden nach Gabe des Photosensibilisators kann der Tumor nach Bestrahlung über einen Lichtleiter durch Emission einer rötlichen Fluoreszenz lokalisiert werden. Anschließend wird der Tumor durch die Aktivierung des Photosensibilisators (Abb. 5) mit Laserlicht gezielt zerstört.
Hierbei liegt ein photochemisch induzierter Prozeß zugrunde.[92,
105] Der Sensibilisator wird aus dem Grundzustand S0 in den angeregten
Singulettzustand S1 überführt. Durch einen strahlungslosen
Übergang entsteht der relativ langlebige Triplettzustand
T1 des Sensibilisators, dessen Desaktivierung die Ursache für
die zellzerstörenden Prozesse ist. Es werden zwei Möglichkeiten
zytotoxischer Mechanismen diskutiert: im Typ-I-Mechanismus wird
der T1-Zustand durch Redoxreaktionen mit Zellmaterial oder Sauerstoff
desaktiviert. Der vermutlich bedeutendere Typ-II-Mechanismus basiert
auf einem Energietransfer vom T1-Zustand des Sensibilisators auf
Sauerstoff 3O2, wodurch Singulettsauerstoff 1O2 gebildet wird,
der zur Zerstörung des biologischen Zielmoleküls Z führt.
Abb. 5. Mechanismus der photodynamischen Therapie.
Neben der Konzentration des Photosensibilisators im Tumor ist also die optimale Anregung der Substanz durch Licht einer geeigneten Wellenlänge für die Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung. Obwohl das Absorptionsmaximum der Porphyrine, wie in Abschnitt 4.3 beschrieben, zwischen 400 und 500 nm liegt, wird zur Aktivierung Licht mit einer Wellenlänge von etwa 630 nm bevorzugt. Diese Wellenlänge weist weniger Interferenzen mit dem normalen Blutfarbstoff auf und dringt tiefer in das Gewebe ein.
Als primäre Angriffspunkte des erzeugten Singulettsauerstoffs in der Zelle werden die Membranen von Lysosomen und Mitochondrien angesehen. Ferner ist auch die durch Vaskokonstriktion und Thrombozytenaggregation verursachte Minderung des Blutflusses im Tumor für die antitumorale Aktivität der photodynamischen Therapie sehr wichtig.[84, 93, 106-108] Darüber hinaus diskutiert man die Reaktion von Singulettsauerstoff mit Nucleosiden.[109]
Ein idealer Photosensibilisator für photomedizinische Anwendungen sollte folgende Voraussetzungen erfüllen:[81, 83] er sollte leicht verfügbar und chemisch stabil sein; gute Photosensibilisatoreigenschaften haben; seine Lichtabsorption sollte sich von der des Blutfarbstoffs Häm unterscheiden; er sollte eine geringe Dunkeltoxizität aufweisen; pharmakokinetisch unbedenklich sein; nach der Phototherapie vom Organismus rasch eliminiert werden.
Photofrin wurde 1993 in Kanada erstmals zur Behandlung von Blasenkarzinomen zugelassen, und auch bei anderen Tumorarten deutet sich eine verstärkte Nutzung der photodynamischen Therapie an.[110]
In der klinischen Erprobungsphase zeigten sich hervorragende Heilungsraten bei malignen Erkrankungen der Haut. Auch die Therapie von Bronchialtumoren, Blasen- und gynäkologischen Tumoren sowie Hirn- und Augentumoren wurde mit beachtlichem Erfolg durchgeführt. Darüber hinaus laufen Untersuchungen bei gastrointestinalen Tumoren und bösartigen Neubildungen im Bereich der Speiseröhre.[84, 91, 111, 112]
Der Vorteil dieser Therapieform liegt in der selektiven und lokalen Applikation, sowie der wiederholten Anwendung auch zusammen mit anderen Behandlungsarten. Das Abheilen der "Wunde" nach Verschorfung des Tumors verläuft relativ rasch und hinterläßt häufig keinerlei Narben, da durch die photodynamische Therapie keine Muskel- oder Gewebeschädigungen auftreten. Die wesentlichste Nebenwirkung besteht in der zeitlich begrenzten erhöhten Lichtempfindlichkeit der therapierten Person.
Die Präferenz photosensibilisierender Porphyrinoide für neoplastische Gewebe stellt einen weiteren sehr wesentlichen Pluspunkt für die photodynamische Therapie dar. Die Verteilungsraten zwischen Tumor- und gesundem Gewebe hängen sowohl vom verwendeten Sensibilisator als auch vom behandelten Tumorsystem ab und bewegen sich im Rahmen von 2:1 bis zu 10:1.[83, 112-114]
Beispielsweise konnte bei Kolonkarzinomen, die durch Dimethylhydrazin in Mäusen induziert wurden, eine signifikant höhere Konzentration von HpD gemessen werden als im angrenzenden Gewebe. Die Konzentration eines Phthalocyanin-Derivates war im Tumor sogar sechsmal höher als in gesundem Gewebe.[115]
Diese Anreicherung von Porphyrinoiden in malignem Gewebe wird dann noch durch gezielte Injektion und punktgenaue Bestrahlung verstärkt, so daß eine herausragende Selektivität und bestmögliche Schonung gesunden Gewebes erreicht wird.
Die Gründe für die beobachtete Akkumulation sind noch nicht vollständig verstanden. Man vermutet ein Zusammenspiel verschiedenster Faktoren wie z. B. hydrophobe Eigenschaften der Porphyrinoide, Bildung von Aggregaten, selektive Bindung an zelluläre Komponenten, Ladungseinflüsse, Lymphstauungen und höhere Permeabilität des Tumorgewebes gegenüber gesundem Gewebe aufgrund der weniger kompakten Zell- und Gefäßstruktur der Tumorzellen.[93, 116]
Zwei häufig angeführte und im zweiten Fall für die vorliegende Arbeit wesentliche Theorien sollen in der Folge etwas ausführlicher diskutiert werden.
Das Verteilungsmuster der Porphyrinoide im Gewebe zeigt eine grobe Korrelation mit der Anwesenheit von Rezeptoren für Low-Density-Lipoproteine (LDL). Hierbei handelt es sich um Plasmaproteine, deren hydrophobe Kerne in der Lage sind, Porphyrinsysteme aufzunehmen.[117] Die das Wirkmolekül enthaltenden LDL binden spezifisch an den entsprechenden LDL-Rezeptor. Der sich bildende Rezeptor-LDL-Komplex wird daraufhin durch Endozytose in das Zellinnere aufgenommen.
Die Hauptfunktion der LDL besteht im Transport von Cholesterin zu den peripheren Geweben.[118, 119] Der zugehörige Rezeptor regelt somit den Cholesterin-Haushalt in der Zelle; bei einem Überangebot an Cholesterin innerhalb der Zelle werden keine neuen LDL-Rezeptoren gebildet. Im erkrankten Gewebe ist nun aufgrund des exzessiven Zellwachstums der Bedarf an Cholesterin erheblich gesteigert, was einen starken Anstieg von LDL-Rezeptoren nach sich zieht. So wird ein vermehrtes Eindringen von LDL bzw. im Therapiefall von Wirkstoff-LDL-Komplexen ermöglicht.[120, 121]
In der 1990 von Pottier veröffentlichten Theorie[122, 123] wird die Anreicherung der Porphyrinoide in Tumorgewebe mit dem unterschiedlichen pH-Wert von normalen Zellen und Tumorzellen erklärt. Untersuchungen zeigen, daß der pH-Wert von schnell wachsendem Gewebe oft signifikant geringer ist als der in intaktem Gewebe. Dies erklärt sich aus der veränderten Gefäßstruktur von proliferierendem Gewebe und einer daraus resultierenden schlechten Sauerstoffversorgung, wodurch Tumorzellen zu einem erhöhten anaeroben Stoffwechsel und somit zu einer gesteigerten Milchsäureproduktion gezwungen werden.
Der pH-Wert von normalem Gewebe liegt im Regelfall zwischen 7.0 und 8.0, wobei der intrazelluläre pH um etwa 0.5 Einheiten niedriger als der oben angegebene extrazelluläre pH-Wert ist. In menschlichen Tumorgeweben fand man einen pH-Wert im Bereich zwischen 5.85 und 7.68. Dieser enorme Variationsbereich ergibt sich aus der unterschiedlichen Beschaffenheit von Tumoren; so sind voluminöse Tumoren mit wenig organisierter Blutversorgung stärker sauer als kleine. Erwähnenswert ist dabei, daß die Schwankungen zwischen den Tumorarten stärker sind als innerhalb eines Tumorgewebes.
Ein Porphyrin P wie z. B. Hämatoporphyrin besitzt neben den basischen Iminogruppen zwei saure Carboxylfunktionen. Das Säure-Base-Gleichgewicht besteht folglich aus neutralen zwitterionischen und ionischen Spezies. Die bevorzugten Komponenten des Gleichgewichts sind:
Abb. 6. Säure-Base-Gleichgewichte eines Porphyrins P in gesundem und malignem Gewebe bei für diese Gewebetypen relevanten pH-Werten von 7.4 und 6.5.
Wie Abbildung 6 zeigt, liegen bei einem für gesundes Gewebe typischen pH-Wert von 7.4 drei ionische Formen des Porphyrins vor, während bei dem für Tumorgewebe charakteristischen pH-Wert von 6.5 vier ionische Spezies existieren. Da ungeladene Moleküle die Zellwand wesentlich leichter durchdringen können als geladene und beim pH-Wert des Tumorgewebes insgesamt 44 % des Porphyrins als neutrales Zwitterion gegenüber nur 3 % in gesundem Gewebe vorliegen, ist hierdurch die Anreicherung erklärbar.
Ein weiterer Effekt unterstützt diese selektive biologische Verteilung des Photomedikaments: das bei einem pH-Wert von 6.5 im extrazellulären Raum des Tumors neutrale Porphyrin dringt in die Zelle ein; bei dem im Zellinneren um etwa 0.5 Einheiten höheren pH liegen dann aber vorwiegend geladene Strukturen vor, was ein erneutes Passieren der Zellwand erschwert.
Die bestuntersuchten Wirkstoffe in der PDT stellen Hämatoporphyrin-Derivat (HpD) und Photofrin II dar. Bei HpD handelt es sich zu etwa 50 % um ein Gemisch der Monomeren Hämatoporphyrin, Hydroxyethylvinyldeuteroporphyrin und Protoporphyrin. Die andere Hälfte setzt sich aus einer Mischung von Dimeren, Trimeren und Oligomeren zusammen.[85] Seit bekannt ist, daß der Oligomerenanteil die photodynamisch aktive Komponente darstellt und zudem eine geringere Hautempfindlichkeit hervorruft, wird diese mit Photofrin II bezeichnete Fraktion durch Gelfiltration abgetrennt.[124]
Weitere Photosensibilisatoren wie z. B. Phthalocyanine,[125-127] Chlorine,[128] Tetraphenylporphyrine,[129] Benzoporphyrin-Derivate,[130-132] Purpurine[133] und Pheophorbide[134] sowie deren Metallkomplexe sind Gegenstand aktueller Forschung. Auch 5-Aminolävulinsäure (ALA)[135-137] hat als biologischer Vorläufer von Porphyrinen, Chlorinen und Corrinen[80] Einsatz in der photodynamischen Krebstherapie gefunden.
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